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全国爱肝日:乙型肝炎新药研究荟萃

来源:国际肝病网 日期:2019-03-06 16:57;作者:国际肝病    

  APASL2019热点丨乙型肝炎新药研究荟萃
 
  编者按:慢性乙型肝炎的新药研究近年来热度持续走高。本文整理了在第28届亚太肝病学会年会(APASL2019)上报告的部分乙肝新药研究,这几种新药分别涉及了HBV衣壳组装调节剂,抑制HBsAg释放的核酸聚合物(NAP),RNAi技术,免疫调节剂TLR-7,单克隆抗体药物,以及其他核苷(酸)类似物。希望以点窥面,为读者了解该领域进展提供一些帮助。
 
  研究一  重组乙肝免疫球蛋白治疗慢性乙型肝炎的前瞻性、开放标签、剂量递增的I期研究
 
  Lenvervimab(GC1102)是一种重组乙肝免疫球蛋白,旨在通过降低外周血的HBsAg水平来改善持续病毒学应答,从而提高治疗效果。在APASL2019上,韩国学者作大会发言,报告了Lenvervimab单次和多次给药在慢性乙型肝炎(CHB)患者中的安全性和疗效。
 
  这是一项前瞻性、开放标签、试验药物序贯剂量递增的单中心研究。研究纳入血清HBsAg≤1 000 IU/mL的CHB患者。A组24例,单次给药;B组29例,每周给药4次。共四个剂量水平:80,000 IU、120,000 IU、180,000 IU和240,000 IU。
 
  结果显示,各个剂量水平均未出现剂量限制性毒性。给药剂量达120,000 IU时,两组患者均未出现不良药物反应。但在240,000 IU剂量水平,可观察到轻度不良事件(潮红、恶心和头晕),似乎与给药速度有关。除240,000 IU水平外,剂量增加,HBsAg水平与基线相比的最大变化值(对数转换后)也增加,出现于末次给药的2~24小时内。
 
  研究者认为,GC1102单次或多次给药治疗CHB,有很好的耐受性和安全性。
 
  摘要:Hye Won Lee, Jun Yong Park, Taegon Hong, et al. A Prospective, Open-label, Dose-escalation, Single-center, Phase 1 study for Lenvervimab (GC1102), a new and safe human monoclonal antibody drug for chronic hepatitis B patients. APASL2019, Manila. Plenary 493.
 
  研究二:通过RNAi抑制乙型肝炎病毒的慢病毒载体
 
  RNA干扰(RNAi)通过转录后机制使基因沉默,是一种很有前途的HBV治疗方法。巴西Oswaldo Cruz学院的Elisabeth Lampe构建了一种慢病毒质粒,通过RNAi来使HBV蛋白沉默。
 
  研究者在硅基质中对三个沉默载体进行了检测,以预防脱靶效应。这三种载体的靶点是重叠的开放阅读框(ORF),这样就使得单独一次RNAi就可以沉默不同的病毒蛋白和前基因组RNA。随后,研究者利用转染HBV DNA的Huh7细胞,定量检测其中的HBV蛋白水平和HBV DNA水平,来反映这几种慢病毒载体单独应用或联合应用的沉默作用。
 
  Huh 7细胞转染HBV DNA 3天后感染第一种慢病毒载体,靶向于HBV S/POL基因。结果显示,从感染慢病毒第三天起,就检测不到HBsAg,PCR检测HBV DNA结果也为阴性,而未感染慢病毒的对照组细胞仍能表达病毒蛋白。
 
  这是第一种能在体外沉默HBV的慢病毒载体。研究和认为这种方法可以长期、持续地敲低HBV复制和基因表达,从而有效地清除慢性携带者体内的HBV。
 
  摘要:Barbara Vieira Do Lago, Nayhanne De Paula Tizzo, Francisco Campello Do Amaral Mello, et al. Development of lentiviral vectors for inhibition of hepatitis B virus, via interfering RNAi. APASL2019,Manila. Oral 848.
 
  研究三  基于REP 2139-Mg的联合方案治疗HBeAg阴性CHB患者功能治愈率高
 
  REP 2139-Mg为HBsAg释放抑制剂。一项国际多中心研究REP 401研究(NCT02565719)评估了REP 2139-Mg(临床先导期)或REP 2165-Mg联合富马酸替诺福韦二吡呋酯(TDF)和聚乙二醇干扰素(PegIFN)在HBeAg阴性CHB患者中的安全性和有效性。
 
  研究中,40例患者先接受TDF先导期治疗,随后随机分为试验组(TDF、PegIFN联合REP 2139-Mg或REP 2165-Mg)或对照组(TDF和PegIFN)。在24周确定治疗无效后,所有对照组患者都交叉到试验组,治疗48周。初步随访48周。
 
  研究结果显示,TDF和PegIFN加用REP 2139-Mg或REP 2165-Mg后,40名患者中有36名的HBsAg下降>1 log,28例的HBsAg水平下降至<1 IU/mL,24例患者的HBsAg水平下降至<0.05 IU/mL。38例患者出现转氨酶升高(无症状),伴随HBsAg下降和HBsAg血清学转换,并在治疗和随访期间自行恢复。
 
  对34名完成治疗的患者进行了24周以上的随访。其中15/34(44%)的患者表现为非活动性慢性HBV感染(HBV DNA <2000 IU/mL,ALT正常)。另外还有14/34(41%)的患者表现为功能性治愈(HBV DNA和HBsAg检测不到)。94%的患者肝功能恢复正常(基线时肝功能正常比例为47%),81%的患者的肝硬度中位值符合F0期(≤7 kpa)(基线时为52%)。
 
  该研究提示,基于REP 2139-Mg的联合TDF和PegIFN的固定疗程方案耐受性好,并且在85%的患者中可恢复对感染的控制,无需进一步治疗,同时伴有肝功能的正常化和肝脏炎症的逆转。
 
  摘要:Michel Bazinet, Victor Pantea, Gheorge Placinta, et al. Establishment of High Rates of Functional cure of HBeAg negative chronic HBV with REP 2139-Mg Based combination Therapy. APASL 2019, Manila. Oral 911.
 
  研究四 新型HBV衣壳组装调节剂JNJ-56136379的安全性、药动学和抗病毒活性
 
  JNJ-561363379(JNJ-6379)是一种能够阻断HBV复制的衣壳组装调节剂。在JNJ-6379的首次人体试验(NCT02662712)的第一部分中,JNJ-6379(单次和多次)在健康受试者中表现出良好的耐受性和剂量依赖的药代动力学特点。本次APASL上报告的研究评价了JNJ-6379在CHB患者中不同剂量方案治疗4周的安全性、药代动力学和抗病毒活性。
 
  研究中,无肝硬化、HBeAg阳性或阴性的初治CHB患者随机接受JNJ-6379或安慰剂治疗,每日一次,为期4周,随访8周。共4个组,每组12名患者:25 mg组(负荷剂量100 mg;JNJ-6379与安慰剂2∶1);75 mg组(JNJ-6379与安慰剂2∶1);150 mg组(JNJ-6379与安慰剂3∶1);250 mg组(JNJ-6379与安慰剂2∶1)。
 
  研究结果显示接受JNJ-6379治疗的患者中有19/34(56%)发生了1级或以上不良事件(AE),而接受安慰剂治疗的患者中有9/14(64%)发生了1级或以上不良事件。没有报告剂量相关的AE或严重AE。接受JNJ-6379治疗的患者中有3例(9%)出现了3级AE,其中1例(150 mg组)的ALT水平升高发展为4级,故中断了治疗。
 
  重复给药后,JNJ-6379的暴露呈剂量依赖性增加,随时间推移表观清除率无变化。各剂量组患者的HBV DNA和HBV RNA均显著降低。随访期间,大剂量组患者的HBV DNA水平通常反弹更慢。
 
  因此研究者认为,此次评估的这几个剂量水平的JNJ-6379耐受性良好,药代动力学呈剂量依赖性特点,并在慢性乙型肝炎患者中表现出较强的抗病毒活性。评估JNJ-6379±核苷(酸)类似物(NCT03361956)在慢性乙型肝炎患者中的作用的一项IIa期研究正在进行中。
 
  摘要:F. Zoulim, J. Z. Yogaratnam, J. J. Vandenbossche, et al. Safety, Pharmacokinetics and Antiviral Activity of a Novel Hepatitis B Virus Capsid Assembly modulator, JNJ-56136379,in Patients with Chronic Hepatitis B. APASL 2019, Manila. Oral 412.
 
  研究五  Toll样受体7(TLR7)激动剂在中国健康受试者中的剂量递增研究
 
  RO7020531是TLR7特异性激动剂RO701785的一种口服双前体药物。在全球首次人体试验中,健康志愿者(HV)和慢性乙型肝炎患者单次和多次服用最大剂量为170 mg的RO7020531,是安全且耐受性良好的。在APASL2019上,研究者报告了中国人群中的试验结果。
 
  研究设计了4个单次给药递增剂量(SAD)和3个多次给药递增及剂量(MAD)队列,每个队列10名受试者(8名服用RO7020531,2名服用安慰剂)。在整个研究过程中监测药物的安全性和耐受性,分析药代动力学(PK)和药效学(PD)特点。
 
  研究尚未完成,当前的结果显示,RO7020531单次给药(40 mg、100 mg和140 mg)在中国HV者中是安全且耐受性良好的。没有出现严重不良事件,心电图、生命体征或实验室安全检查结果未见有临床意义的变化或模式。从40 mg到140 mg单次给药后,有活性的TLR-7激动剂RO701785的平均血浆Cmax和AUCinf随剂量成比例增加,与全球I期研究结果一致。单次给予100 mg的RO7020531,可诱导血清IFN-α、IL-10、IP-10和新蝶呤水平升高,以及包括ISG-15、OAS-1和MX1在内的mRNA增加。
 
  该研究结果提示,RO7020531单次给药在中国健康志愿者中是安全且耐受性良好的。有活性的TLR-7激动剂RO701785的PK暴露与剂量成比例增加,并且伴随着TLR-7通路活化的生物标志物的增加。
 
  摘要:Andrea Luk, Joseph F. Grippo, Ilia Folitar, et al. A Single and Multiple Ascending Dose Study of Toll-Like Receptor 7 (TLR 7) Agonist (RO7020531) in Chinese Healthy Subjects. APASL 2019, Manila. Oral 188.
 
  研究六  马来酸贝西福韦酯治疗慢性乙型肝炎的III期临床试验144周的结果
 
  马来酸贝西福韦酯(BSV)是一种无环核苷酸磷酸酯,已在韩国获批用于治疗CHB。来自韩国延世大学医学院的Kwang-Hyub Han教授团队报告了BSV治疗初治CHB患者III期临床试验的144周的疗效和安全性。
 
  该研究中,197例患者先随机分组,接受BSV或TDF双盲治疗48周,随后开放标签,继续接受BSV治疗研究。研究者评估了BSV组(BSV-BSV)和从TDF转换为BSV组(TDF-BSV)长达144周的抗病毒疗效和药物安全性。主要终点是HBV DNA的比例为<400拷贝/ml(病毒学应答)。
 
  共170(87%)例患者进入了开放试验阶段,153(78%)例患者完成了144周的研究。接受BSV治疗144周的患者的病毒学应答率为87.65%,接受TDF后换用BSV治疗的患者的病毒学应答率为92.11%(P=0.36)。两组之间的HBeAg血清学转换率和ALT复常率相似。无BSV相关耐药突变,无与骨密度或肾功能相关的不良事件。
 
  该研究结果提示,BSV治疗144周能有效抑制HBV DNA,使ALT复常,且没有BSV耐药证据。此外,TDF换用BSV治疗是安全、耐受性好且有效的。
 
  摘要:Hyung Joon Yim, Sang Hoon Ahn, Won Kim, et al. Besifovir Depivoxil Maleate Versus Switching from Tenofovir Disoproxil Fumarate for Treatment of Chronic Hepatitis B: 144 weeks Results of Phase 3 Trial. APASL 2019, Manila. Oral 231

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